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国产新冠疫苗预计年底上市,接种前原料、产能、冷链哪一个是量产最大阻碍?

动脉网 · 2020-08-30
即使疫苗在2020年年底获批,并不意味着大多数人就能够及时接种新冠疫苗。因为除了研发这一关,新冠疫苗从获批上市到大规模接种,还要经过批量生产、冷链运输、预约接种等多个环节。

编者按:本文来自微信公众号“动脉网” (ID:vcbeat)作者:杨雪,36氪经授权发布 

近日,中国医药集团有限公司(以下简称“国药集团”)党委书记、董事长刘敬桢表示,国产的新冠病毒灭活疫苗预计今年12月底就能上市,两针不到1000元。国产新冠疫苗预计年底上市的新闻,为市场带来一剂强心针,8月18日,国药一致、国药股份双双大涨,国药股份迎来涨停。

毕竟在全球范围内,新冠疫情的威力不减,全球新冠肺炎确诊病例超2300万例,死亡人数超77万,全球疫情仍然处于扩散阶段。我国多地也出现疫情反复。新冠病毒的治疗目前尚未找到特效药,而疫苗成为人们狙击新冠肺炎的杀手锏。

虽然俄罗斯已经上市了一种新冠病毒疫苗,但由于疫苗没有完成三期临床试验,安全性还尚未得到验证。除了俄罗斯的新冠疫苗,世界各国还有多个新冠疫苗进入了临床三期,虽然有效新冠疫苗的交付目前暂无确切时间表,但若进展顺利,新冠疫苗最快可在2020年年底上市,关键问题是疫苗产能能否跟上需求。 

即使疫苗在2020年年底获批,并不意味着大多数人就能够及时接种新冠疫苗。因为除了研发这一关,新冠疫苗从获批上市到大规模接种,还要经过批量生产、冷链运输、预约接种等多个环节。显然,全球新冠疫苗需求量级至少在10亿剂以上,短时间内完成大范围内的覆盖,这无论对于哪一个环节来说,看起来都是不可能完成的任务。

对比我国HPV疫苗的上市情况来看,HPV疫苗从2018年上市以来,一直处于供不应求的状态。2019年,我国HPV四价与九价疫苗合计批签发量达到 817 万支,实际销量可能超 800 万支,但至今HPV疫苗多地仍出现断货和预约难的问题。

新冠疫苗的需求量在10亿量级,远超HPV疫苗的需求量。在新冠疫苗上市后,我国的疫苗产业从产能到冷链运输能否承接新冠疫苗上市后的大冲击,动脉网梳理了相关信息进行解读。

我国疫苗产业链

研发加速,未来需要多种疫苗候选

根据公开信息查询,目前国内外有超过118种候选新冠疫苗在研发过程中。受到关注较多的公司包括来自中国康希诺的重组新型冠状病毒疫苗腺病毒载体疫苗,美国公司Moderna的mRNA疫苗,阿斯利康与牛津大学合作的腺病毒载体新冠肺炎疫苗,德国的生物科技公司BioNTech的mRNA疫苗,美国生物科技公司Inovio的DNA疫苗。

动脉网整理了目前研发新冠疫苗的主要路径和代表公司以及研发进度。除在俄罗斯已经获批上市的“卫星-V”外,可以发现进展较快的灭活疫苗和腺病毒载体疫苗都已经进入三期临床。

当然,首先越过临床试验终点的疫苗未必是最好的疫苗,世卫组织曾表示,全球需要多种不同类型的候选疫苗,以最大化找到成功解决方案的机会。 

供需极其不平衡,全球企业正积极扩充产能

世卫组织总干事谭德塞表示,新冠疫苗研发过程复杂,存在风险且成本高昂,当成功研发出新疫苗后,需求将远大于供给。

全球大概需要多少新冠疫苗,根据约翰霍普金斯大学的专家测算,通常来说,人口的70-90%取得对病毒的免疫时,也就达到了群体免疫的基本条件。也就是说,按照全球75亿人口计算,新冠的群体免疫需要52.5-67.5亿人获得免疫;考虑到有些疫苗需要两剂疫苗(腺病毒载体疫苗只需要一剂疫苗)才会起到免疫作用,全球大约需要至少100亿剂新冠疫苗。

100亿剂疫苗的产量,对于全球的疫苗产能来说都是一个天文数字。

目前,全球疫苗市场是寡头垄断的竞争格局,葛兰素史克(GSK)、赛诺菲、默沙东、辉瑞四大疫苗巨头合计占有90%以上的疫苗市场。其中,GSK疫苗业务收入位居全球第一,每年可供应10亿剂左右的疫苗。由此可以看出,100亿剂的天量需求将为全球疫苗产业带来极大的压力。

为了应对将来的新冠疫苗产能危机,全球的疫苗研发企业都在为新冠疫苗的大规模量产厉兵秣马。

GSK此前表示计划生产10亿剂可用于任何品牌疫苗的佐剂,以支持明年的新冠疫苗接种。在新冠疫苗的使用中,在部分疫苗中使用疫苗佐剂能够增强免疫应答,从而产生比单独使用疫苗更强、更持久的免疫力。

阿斯利康宣布正在建设产量能够达到20亿剂的腺病毒载体疫苗生产车间。同时,阿斯利康也在和全球的厂家合作分散产能压力,实现新冠医疗的本土化生产,建立平行供应链的方式来支持疫苗在全球广泛、公平的供应。

在中国,阿斯利康和康泰生物达成授权协议,康泰生物是中国最大的疫苗生产企业之一,康泰生物作为技术受让方将确保在2020年底前达到至少年生产1亿剂AZD1222新冠疫苗的产能,并在2021年底前将该疫苗设计年产能扩大至2亿剂。

强生也宣布正在建设产能达到10亿的腺病毒载体疫苗生产车间。强生公司透露,旗下疫苗原料药计划使用与埃博拉病毒疫苗相同的生物反应器来制造,但新冠疫苗所需设备的规模是埃博拉疫苗的90倍左右。

Moderna选择和全球最大的生物药CDMO公司Lonza公司合作,未来在美国和瑞士的两个工厂生产疫苗,目标是每年生产10亿剂。

辉瑞与BioNTech最初在美国和欧洲共同研发新冠病毒疫苗,并扩大产能以支持全球供应。两家公司计划在2020年年底前供应数百万剂疫苗,并且在2021年迅速扩大到数亿剂的产能。

新冠疫苗需求远超我国产能,产能正在加倍扩张

具体在我国,短时间内最大可能生产多少剂量的新冠疫苗?在我国,根据沃森生物2019年年报中的数据披露,目前我国共有40余家疫苗生产企业,可生产65种疫苗,预防35种传染病,年产能超过10亿剂,是世界上为数不多的能够依靠自身能力解决全部免疫规划疫苗的国家之一。

现有接近10亿剂年产能是建立在多种疫苗上,在新冠疫苗的产能上,这个数据更有限。

从疫苗的签发量来看,2020年上半年,我国的疫苗批签发量是2.9亿支,同比增长22.2%。近年来,我国疫苗市场整体呈波动态势,2019年批签发量约为5.65亿支,与2018年基本持平。

不言而喻,新冠疫苗的需求量远远超出我国的疫苗产能。 

短期内产能的扩大也要面临诸多阻碍。

一般来说,新冠疫苗的生产线都是特定生产线,产能灵活性较低,根据《中华人民共和国疫苗管理法》,除非经国务院药品监督管理部门批准,疫苗企业必须内部生产疫苗,无法向其他厂家进行CMO(合同委托生产)外包生产。

新冠疫苗的生产需在P3(三级生物安全水平)生产车间进行,然而之前国内并没有复合GMP标准的P3级生产车间。为了确保新冠疫苗在上市后的可及性,包括华兰生物、国药集团中国生物、北京生物制品研究所生产车间、武汉生物制品研究所生产车间等多家企业目前已经启动了P3生产车间的建设,平均产能约为1亿剂。 

在产能限制上,国内的企业也在为新冠疫苗的大批量生产做准备。

新冠疫苗的第一股康希诺在招股书中披露的数据显示,此前,康希诺的疫苗产业基地,总建筑面积约38,000平方米,该厂房设计的年原液产能约为7000万至8000万剂。康希诺董事长宇学锋在高瓴HCare全球健康产业峰会上,表示目前康希诺也在加紧完成厂房建设,预计建成之后年产能将达到2亿剂量。

国药集团则是已投入资金约20亿元,建设了两个P3(三级生物安全水平)生产车间。预计北京生物制品研究所(隶属于于中国医药集团总公司下属的中国生物技术股份有限公司)的灭活疫苗年产量能达1.2亿剂,武汉生物制品研究所(隶属于于中国医药集团总公司下属的中国生物技术股份有限公司)的灭活疫苗年产量能达1亿剂

另外,基因工程亚单位疫苗预计今年10月份能进入临床研究,一旦研发成功后就能快速大规模量产。

科兴控股董事长尹卫东曾表示,北京市政府在大兴医药园为科兴生物开辟出一个将近7万平方米的产业化基地,生产车间正在24小时建设。

目前,新冠疫苗有多种种类候选,而不同的疫苗种类对生产工艺提出了不同的要求。这也限制了新冠疫苗快速大批量生产。

对于传统的灭活疫苗,产能和生产车间的扩大难度不大。新华医疗旗下的英德生物能够为人用疫苗企业提供整体解决方案,主要工艺核心设备包括细菌发酵系统、细胞培养系统、灭活/脱毒系统、配苗系统等。

英德生物为国药集团中国生物武汉制品研究所新建高生物安全等级生产车间提供关键工艺模块设备,助力第一只新冠疫苗诞生。

但是对于mRNA疫苗来说,辉瑞曾表示与BioNTech联手研发的mRNA疫苗需要型号更小的设备,配方工艺也比较独特,需要设计新的设备并改造工厂去配合。这无疑增加了产能扩大的难度。 

低配玻璃瓶可满足需求,但疫苗原料依赖进口

除了生产线的限制外,生产疫苗所必需的配套产业也有可能无形中限制新冠疫苗的产能。包括新冠疫苗所需的原料、佐剂、药用玻璃瓶都有可能成为掣肘。 

就药用玻璃瓶而言,此前,就有专家担忧新冠疫苗大批量生产之时,很有可能会面临全球范围内的药用玻璃瓶短缺。药用玻璃瓶短缺的焦虑也让药用玻璃个股山东药玻、正川股份旗滨集团迎来一波大涨。

对此,中国疫苗业协会回应:我国具备优质疫苗瓶生产的产业基础,疫苗玻璃瓶年产量至少达80亿支以上,能够满足新冠疫苗生产需求。

药用玻璃瓶分为两种,一种是中硼硅玻璃瓶,另一种是低硼硅玻璃瓶。

中硼硅玻璃瓶的耐水性、热稳定性、抗冷冻性等相关性更好,用于疫苗包装中可以保证疫苗质量。在欧美,法规强制要求注射用制剂、生物制剂必须使用中硼硅玻璃瓶。世界上主要的中硼硅玻璃瓶厂商是德国肖特集团、日本的NEG、美国的康宁。

从产能上看,作为全球最大特种玻璃制造商与医药包装供应商之一的德国肖特集团宣布,目前可提供的中硼硅玻璃可制成20亿剂疫苗药瓶包装。其与全球大型医药公司已经达成合作协议并立即生效,首批药瓶将交付给中国及海外医药公司。

与中硼硅玻璃相比,低硼硅玻璃的稳定性要差很多,但在我国对于药用玻璃瓶并未有强制要求。我国还尚未拥有中硼硅玻璃瓶的大规模量产能力,我国能够生产的药用玻璃瓶主要是低硼硅玻璃瓶。而我国药监局虽然在2017年的时候也提到不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃,但并没有做出硬性要求。

按照公开的资料预计,世界范围内短缺的药用玻璃瓶主要是中硼硅玻璃瓶。我国能够年产量达到80亿支的药用玻璃瓶应该主要是低硼硅玻璃。

除了药用玻璃瓶外,新冠医疗所需的佐剂和辅料在未来的量产中也至关重要。

目前人用疫苗较常见的佐剂主要是氢氧化铝佐剂,以及 MF59。在发生疾病大流行的情况下,使用佐剂尤其重要,它可以减少每剂疫苗所需的抗原量,从而能生产更多剂量的疫苗并提供给更多的人。前文提到GSK目前已经计划生产10亿剂的佐剂。不过,mRNA疫苗就不需要其他佐剂,mRNA本身就是良好的佐剂。

疫苗生产所需要用到的原料主要包括有填料、培养基、胰蛋白酶等。根据来源不同,可分为猪或牛的胰腺提取的动物胰酶和基因工程技术生产的重组胰蛋白酶。重组胰蛋白酶按照基因的不同,又分为重组猪胰蛋白酶、重组人胰蛋白酶等。

新冠疫苗上市后,加之原有的免疫规划疫苗生产,对于疫苗原料的需求将非常大。也有媒体报道指出,目前临床用新冠疫苗生产所需的原材料以及相关纯化设备均主要依赖进口,因此,在新冠疫情带动下,疫苗上游原材料及设备生产有望迎来难得的进口替代机会。 

疫苗冷链运输要求高,仓储和运输成为两大重点

当新冠疫苗上市后,即使产量达标,也需要通过严格的冷链运输系统输送到全国各地,大量的新冠疫苗配送需求会给物流冷链在配送和仓储方面带来压力。

在我国疫苗物流配送的运行模式中,国家免疫规划疫苗由国务院卫生健康主管部门会同国务院财政部门等组织集中招标或者统一谈判,形成并公布中标价格或者成交价格,各省、自治区、直辖市实行统一采购。国家免疫规划疫苗以外的其他免疫规划疫苗、非免疫规划疫苗由各省、自治区、直辖市通过省级公共资源交易平台组织采购。

在运输上,疫苗上市许可持有人、疾病预防控制机构自行配送疫苗应当具备疫苗冷链储存、运输条件,也可以委托符合条件的疫苗配送单位配送疫苗。 

疫苗物流中包括两个核心环节:一是物流,二是仓储。疫苗在储存、运输全过程中应当处于规定的温度环境,冷链储存、运输应当符合要求,并定时监测、记录温度。疫苗属于敏感生物制品,为保证质量和有效性疫苗需要通过冷链物流在低温环境下存储,全程处于2℃-8℃。

疫苗配送的重点首先是全过程不能断链,必需做到实时可视化监控,运输企业要有完善的应急预案,能够应对物流配送途中的突发性事件,例如当车辆抛锚,要依然保证疫苗配送的温度条件符合疫苗的储存要求。第二是对于仓储的要求,疫苗配送需要由专用的疫苗库。

而我国主要的疫苗物流配送企业是国药、上药、华润等医药物流龙头。在国药、上药、华润的疫苗配送模式中,主要自建冷库,配送外包给区域性的物流服务商。 

关于新冠疫苗的冷链运输问题,九州通回应表示,截至2019年底,九州通覆盖全国98%行政区域的冷链仓库已有419个,冷库(含低温冷冻库)面积达36658.3平方米,其中可满足25632平方米疫苗存储,公司在对应区域内的120台冷链配送车辆能够实现疫苗配送上门服务。同时,九州通也有自己的信息化平台能够实现全国的仓储资源和运输资源做到实时监管,实时追踪和追溯。

在疫苗配送中,九州通也能够实现对疫苗位置、仓库库存、物流中心数量以及物流中心配送能力,信息化平台都能实现实时监控。 

最后一个或许是杞人忧天的问题是疫苗的造假和追溯问题。由于国家签发的疫苗批次都是公开的,造假者便会复制这些批号进行造假,所以单查询批号无法辨别疫苗真假。只有通过每一个盒子上都有一个唯一的编码,可以通过编码查询疫苗信息,这样才能杜绝伪造。

在HPV疫苗中,也曾出现疫苗一针难求之下的疫苗造假问题,默沙东新版的HPV九价疫苗在包装盒有药品追溯码,接种者通过扫码可查疫苗信息,辨别真伪。每支疫苗的内包装上都贴了疫苗热稳定标签,接种者通过标签的颜色可以判断疫苗是否变质。这或许能为新冠疫苗的投放提供参考。

常规状态下的疫苗研究,一期、二期、三期依次开展,特别是三期临床需要看对照组和和疫苗组在一个流行周期内发病率的变化,这可能需要一年甚至两年、三年的时间。

而新冠疫苗总体从研发到交付的时间被压缩到一年内,这个速度可以说是超过预期。但我们可以预见新冠疫苗的接种将是持续长期的过程。整个过程,其实考验的是我国疫苗产业应对健康危机的实力。

从现在看来,我国的疫苗产业链某些环节还较为脆弱,新冠疫苗的量产或许也是我国疫苗产业强大起来的契机。

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参考资料:新冠疫苗玻璃瓶不够用了,欧美控制主动权,要求中方提前6月付款

新冠疫苗量产在即,上游原料厂商急囤货,产业链这些公司望迎进口替代机遇——科创板日报

康希诺招股书

沃森生物年报

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