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分析国内50多家液体活检企业,抢占早筛早诊市场和成本管控是关键

动脉网 · 2020-06-16
随着成本的降低、肿瘤细胞捕获等技术的提高,液体活检未来能够在肿瘤诊疗领域大放异彩。

编者按:本文来自微信公众号“动脉网”(ID:vcbeat),作者:焦艳丽,36氪经授权发布。

2019年,国家癌症中心发布全国癌症统计数据报告。报告指出,2015年全国恶性肿瘤发病约392.9万人,死亡约233.8万人。即平均每天超过1万人、每分钟7.5个人被确诊为肿瘤。肿瘤发病率和死亡率不断攀升,对肿瘤进行及时有效的诊断和治疗成为了精准医疗行业的重点关注。

传统的肿瘤诊断和治疗手段由于诊断指标灵敏度低、肿瘤的异质性和不同人间的巨大个体化差异,往往导致诊断较晚,错过最佳治疗时机,或是肿瘤对放化疗药物产生耐药,患者难以被治愈且生存期较短。

液体活检是精准医疗的核心技术之一,仅需采集患者5-10ml血液,通过检测血液中的循环肿瘤细胞(Circulating tumor cells,CTC)、循环肿瘤DNA(Circulating tumor DNA,ctDNA)和肿瘤细胞外泌体(Exosomes)的数量,即可覆盖癌症诊断与治疗全过程。

自被《麻省理工学院技术评论》(MIT Technology Review)评为2015年十大突破技术之一以来,液体活检技术在癌症诊断和治疗方面广阔的应用前景屡受企业资本市场关注,热度不断攀升,已经肿瘤精准诊断和治疗的突破口。

液体活检技术在肿瘤早筛、早诊、治疗及预后环节都有巨大的潜力,有望解决肿瘤全周期的诊断治疗难题。在早筛早诊环节,液体活检技术能够在身体出现具体症状前,及早发现肿瘤细胞,为早发现、早治疗提供了重要手段;在治疗环节,液体活检技术能够监测肿瘤的发展情况和临床疗效,为医生提供个性化用药方案和治疗依据;在预后环节,液体活检技术可预测患者复发风险。

液体活检技术在肿瘤全周期诊断中的具体应用

据Piper Jaffray测算,2026年液体活检全球市场容量可达286亿美元。其中早期筛查市场容量150亿美元、指导治疗方案市场容量17亿美元、治疗监测市场容量50亿美元、复发监控市场容量69亿美元。

2016年1月,国家食品药品监督管理局批准了首个CTC检测试剂盒,液体活检技术正式应用于临床。到现在,液体活检技术在肿瘤早筛、早诊、治疗以及预后方面的应用情况如何,还存在哪些市场机会和技术难点?本文详解了液体活检技术在肿瘤全周期的应用情况,并对国内相关企业进行了梳理。

市场布局情况:50余家企业,大多聚焦于肿瘤治疗环节

动脉网根据公开资料对50余家液体活检企业进行了整理(不完全整理,主要统计处于产业链中下游的液体活检企业),信息维度包括企业融资情况,产品/技术覆盖的肿瘤诊疗周期。

从融资轮次来看,51家企业中,查询到融资轮次的企业共有40家,其中既包括新兴创业公司,也有后期布局液体活检领域的上市公司。可以看出,大部分企业都处于融资早期阶段,14家企业正处于A轮融资,处于天使轮融资和B轮融资的企业分别为5家、4家,未来这一市场还有着较大的成长空间。

我们统计到布局肿瘤液体活检领域的上市企业一共有5家,分别是华大基因、贝瑞基因、艾德生物、益善生物、鼎晶生物,这些企业大都是通过业务拓展、收购、投资形式涉足肿瘤液体活检领域。

从融资金额来看,大部分企业的融资金额在千万元级别,完成超亿元人民币融资的企业为12家,其中燃石医学以8.5亿人民币的单轮融资额问鼎榜首,金橡医学在A轮就完成了过亿元融资,足以说明资本市场对肿瘤液体活检市场的青睐。

动脉网通过公开报道、官网等途径搜集了各家液体活检企业在肿瘤诊疗市场的产品布局,从各家企业的产品/技术覆盖的肿瘤诊疗周期来看,大部分液体活检企业都聚焦在肿瘤治疗环节,数量高达43家,反映出目前肿瘤治疗市场的发展较为成熟。

除此之外,肿瘤早筛早诊市场也是液体活检企业关注的重点,经过统计,布局早筛和早诊的企业分别为20家、14家,有的企业已经研发出了相应的肿瘤早筛早诊解决方案,有的企业尚在积极研发布局之中,未来,这一市场还将继续火热。

CTC、ctDNA、外泌体各具优势,互为补充

液体活检技术通过检测肿瘤中的CTC、ctDNA、外泌体等标志物来检测人体中是否存在肿瘤细胞,提示肿瘤发展进程、抗药性等信息,为肿瘤诊疗提供支持。

CTC是指来源于原发肿瘤或转移肿瘤,获得脱离基底膜的能力并入侵通过组织基质进入血管的肿瘤细胞。不同癌种的患者血液中可检测的CTC含量不同,例如,结肠癌、卵巢癌、乳腺癌患者血液中的CTC在50%-70%,非小细胞肺癌则低至30%。

另外,在进入外周血后,大部分CTC会发生凋亡或被吞噬,少部分CTC则会逃离机体免疫识别或药物治疗,在远端组织器官或原发组织种植生长,造成肿瘤转移或复发。

CTC在临床上具有很大的应用潜能,可通过检测血液中CTC的数量进行癌症早筛;通过分离培养CTC,进行测序和药理学试验,制定个体化治疗方案;可实时监测血液中CTC的含量判断肿瘤是否复发;复发后可对肿瘤的耐药性进行分析,调整治疗方案。

ctDNA是由肿瘤细胞释放血液中的单链或者双链DNA。肿瘤细胞失活之后,细胞中的DNA释放到循环系统,游离地存在于血液中。通过检测ctDNA的基因突变,可以获得体内肿瘤组织的突变信息,为临床诊断和治疗提供依据。

ctDNA的应用潜力包括实时跟踪肿瘤的发展以及对治疗的响应、进行耐药机制研究、预后评估、药物疗效反应等。

外泌体是由细胞多泡体与细胞膜融合后,释放到细胞外基质中的一种直径约30-120nm的膜性囊泡。肿瘤细胞产生的外泌体中可以检测到过度表达的蛋白质标志物,这使得外泌体在肿瘤诊断中具有重要的潜在应用价值。另外,外泌体中还含有大量的mRNA、miRNA、lncRNA和cirRNA等。

目前,外泌体在肿瘤发生发展中的作用和机制已经受到越来越多业内人士的关注,可用于肿瘤早期诊断、监测肿瘤转移等方面。

ctDNA、CTC 和外泌体在肿瘤细胞研究中的具体应用(图片来源:广证恒生)

目前市场上对于CTC和ctDNA的研究更多,外泌体由于不易分离获得,在临床上应用不如CTC和ctDNA成熟和广泛,但发展前景值得期待。

虽说三种标志物都可在肿瘤诊断治疗全周期发挥作用,但是三者各自的优势和侧重点有所不同。

CTC检测不仅可以全方位了解患者肿瘤细胞在基因组水平的拷贝数变异和结构变异,而且提供了在蛋白组和代谢组水平深入认知个体肿瘤细胞的机会,对于肿瘤个体化用药指导和治疗监测领域有较大的潜力。

ctDNA是肿瘤细胞释放到血液循环系统中的DNA,侧重基因层面,获取突变信息,适用于早期筛查、个性化用药指导、耐药性监测等。

外泌体所含信息丰富,包括蛋白质、RNA等,能用于临床诊断、疾病治疗。

总而言之,CTC、ctDNA、外泌体各有优势,互为补充,提供覆盖肿瘤早筛、早诊、治疗和预后全过程的解决方案。

液体活检技术贯穿肿瘤诊断、治疗全周期

早筛:市场想象空间大,但应用仍不成熟

肿瘤细胞的生长离不开血液循环的营养输送。在身体出现具体症状之前, 甚至是在影像检验出微小的病灶之前,血液中就会存在肿瘤细胞、DNA或外泌体,通过PCR、高通量测序等手段检测血液中的ctDNA、CTC等与肿瘤直接相关的标志物含量,就可发现影像无法识别出的早期肿瘤,及早发现肿瘤并进行干预,可降低肿瘤发病率和死亡率。

目前,大多数癌种缺乏合适的早筛手段,液体活检在肿瘤早筛领域有望迎来一个潜力巨大的蓝海市场。根据Piper Jaffray测算,肿瘤早筛在液体活检市场中的占比最大,高达150亿美元(液体活检全球市场容量286亿美元),占比超过一半。国内布局肿瘤早筛市场的企业包括思勤医疗、吉因加、莱盟君泰、因合生物、易毕恩等。

肿瘤早筛分为单个癌症早筛和泛癌种早筛,针对多个癌种的液体活检比只针对单个癌种的检测更加高效,但这也意味着泛癌种早筛需要同时检测更多的指标,具备更高通量、更高敏感性。

思勤医疗研发的思康宁就是一款泛癌种早期筛查产品,以分析外周血游离DNA 片段中癌症基因突变为核心,采用多变量算法结合大数据和人工智能判断癌症,并实现对癌症受累器官的溯源。莱盟君泰则是通过无创DNA甲基化肿瘤检测技术,更早、更精准的检测肝癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、胆管癌、胰腺癌共7种高发高致死率癌症的发生和发展信息。

理想很美好,现实却很骨感。虽然大家对液体活检技术在肿瘤早筛领域的应用充满期待,但想要在临床上实现肿瘤早筛还存在不少困难。

首先是技术不成熟,筛查灵敏度和特异性较低。ctDNA是肿瘤早筛检测的主要标志物,血液中的ctDNA 含量在晚期或转移性肿瘤中较高,而在早期或局限性肿瘤中含量较低,这对检测灵敏度和特异性提出了非常高的要求。

其次是价格昂贵。据了解,液体活检技术的检测价格在500元美元左右,且未进入医保。而肺癌、宫颈癌、肠癌、乳腺癌等高发癌种,目前已经有了成熟的早筛技术,筛查成本低、灵敏度和特异性高都保持在较高的水平。以肺癌早筛为例,低剂量螺旋CT是目前全球公认的行之有效的肺癌筛查手段,价格在200元左右,灵敏度超过90%。研究显示,使用低剂量螺旋CT进行筛查可以降低20%跟肺癌相关的死亡率。在这种情况下,液体活检技术想要替代现有的肺癌筛查难度十分大。

行业专家也对动脉网表示,液体活检技术成本需要大幅降低,且实现高灵敏度和高特异性之后,才能够在肿瘤早筛领域大展拳脚。另一位行业人士表示,癌症早筛一定是液体活检领域未来最大的一块市场,但其适用性和液体活检技术的发展情况有着非常大的关系,这个市场还需要经过长时间的发展才能成熟。

早诊:进一步诊断病灶良恶性情况,避免过度医疗

“早筛”和“早诊”两个词经常一起出现,导致不少人将肿瘤早筛早诊混为一谈。这里有必要讲一下早筛和早诊的区别,早筛是指对健康人群进行筛查,筛查出疑似患者;早诊则是对筛查出的疑似患者或是已经出现症状的患者进行进一步诊断,通过早期诊断、及时治疗提高患者生存率。

我国临床上进行肿瘤早诊还存在不少困难。以肺癌为例,通过低剂量螺旋CT筛查出肺结节之后,如何判断结节的良恶性是临床上的一大难点。据业内专家描述,90%以上的肺结节都是良性的。此前,医生只能通过影像判断良恶性,难以判断小于1厘米的结节的良恶性情况,容易判断失误,导致过度医疗。研究显示,约38%和20%的良性结节人群进行了不必要的有创活检和手术治疗。通俗来讲,这部分人是“白挨了一刀”。

液体活检技术则为肿瘤早诊提供了新的契机,通过液体活检技术检测血液中的CTC、ctDNA可早期诊断出病灶的良恶性情况。例如,基准医疗旗下的肺癌早期辅助诊断产品——PulmoSeek 肺部结节无创诊断基因检测,以上千例中国肺部结节患者外周血中cfDNA甲基化测序数据为基础,经生物信息学分析,构建出结节定性诊断模型,以判断结节性质。独立样本集验证结果显示,PulmoSeek™对肺部结节定性诊断灵敏度和阴性预测值(NPV)分别达到95.0%和80.0%(prevalence 70%),可避免50%良性结节患者被过度诊疗。

治疗:实现动态监测、个体化医疗

传统的肿瘤治疗方案是通过外科手术切除病灶组织,并利用病理切片分析肿瘤细胞的分型,以此选择靶向化疗药物。这种方案的痛点在于用药过程中无法实时监控肿瘤的基因突变情况,在肿瘤细胞产生耐药性时,无法及时根据患者个体情况更换药物。

液体活检技术在肿瘤治疗环节的应用包括指导医生临床用药,通过检测CTC、ctDNA、外泌体获取肿瘤相关信息,指导选择合适的靶向药物进行后续治疗;靶向药物伴随诊断,通过液体活检技术获取肿瘤发展情况,选择对应的靶向治疗药物;动态疗效监测,液体活检技术可以反复取样检测,跟踪肿瘤发展情况,评估靶向药物之治疗效果,指导后续治疗开展。

其中,华大基因研发了华翡冉™-肺癌组织靶向药物基因检测、华翡悦™-无创肺癌ctDNA靶向药物基因检测,基于肿瘤组织样本、外周血样本,检测目前与肺癌关系明确的20/12个基因,解读33/28种靶向药物,分析肺癌患者基因变异与药物之间的关系,协助医生和患者选择有效安全的药物;燃石医学旗下朗克通过检测与非小细胞肺癌治疗相关基因,为肺癌患者提供针对性的靶向用药指导。

动脉网对多家涉足肿瘤治疗环节的液体活检企业进行了研究,发现肺癌、结直肠癌、乳腺癌是多数企业的研究重点。这与我国的肿瘤发病情况有着密不可分的关系,肺癌、结直肠癌、乳腺癌都是我国高发癌种,尤其是肺癌,发病率在我国各个癌症中居于首位,2015年发病率为20.03%。除此之外,医学界对于这几个癌种的相关研究也较为成熟,例如,NCCN指南已经明确与非小细胞肺癌治疗的8个相关基因,这为企业研发相关液体活检产品提供了便利。

预后:先于影像学检测,及早发现复发风险

很多肿瘤都有术后复发的情况,尤其术后三年是复发高峰期。如果能够对复发风险进行及时预警,并及时干预能够有效延长患者的生命。此前,临床上通过影像学的方法进行定期检查等,但由于敏感度和特异性有限,很难早期发现复发风险。液体活检技术在微小残留病灶和肿瘤复发监测领域具有明显优势,有望帮助早期发现复发风险,提高患者预后。

不同癌种血液中的ctDNA、CTC含量不同,能够监测到的时间也不同。目前术后复发监测办法是针对不同的癌种,专门设计与之最相关的基因的panel,在手术前或者诊断时收集患者组织样本、血液样本做参照,采集术后血进行实时监控,然后通过大规模临床验证。

目前,涉及肿瘤预后环节的企业包括优迅医学和泛生子。优迅医学研发的优旭®循环肿瘤DNA(ctDNA)检测基于新一代高通量测序平台,采用自主研发的ESRiT技术检测肿瘤患者血液中ctDNA变异信息,测序覆盖深度可达到10000X,可实现复发监测;泛生子的肺癌180基因检测(组织版/血液版)基于先进的靶向捕获技术和NGS测序平台,高质量检测180个肺癌相关基因,可为临床的预后评估及复发监控提供高质量的参考信息。

审批政策分为两大类

动脉网对获得CFDA批准的国产液体活检产品进行了不完整统计(主要统计处于产业链中游的液体活检产品)。从表中可以看出,获批的液体活检产品的检测对象主要集中在CTC和ctDNA,动脉网尚未统计到有以外泌体为检测对象的液体活检产品获批。近几年,关注外泌体的研究逐渐火热,其在肿瘤诊疗方面的应用潜力逐步被挖掘,可以预见以外泌体为检测对象的液体活检产品有望在近些年获批。

肿瘤液体活检产品的审批政策可以分为两类,一类是产品类,遵循三类体外诊断试剂的审批规则,向医院和机构出售产品。国家药监局对三类医疗器械的安全性和有效性有着严格的标准,审批难度大。值得注意的是,我国的液体活检产品在审批方面已经实现了不少零的突破。例如,格诺生物的叶酸受体阳性CTC检测试剂盒是全球首个肺癌CTC检测试剂盒;艾德生物研发的Super-ARMS®EGFR基因突变检测试剂盒是我国首个以伴随诊断试剂标准获批上市的ctDNA检测试剂盒。

另一类是服务类,遵循的是临检中心的资质审批规则。液体活检企业可以将产业链延伸至下游,自主或合作设立第三方实验室,获得资质后提供检测服务。

据了解,现在大部分企业都是两种模式相结合,一方面积极寻求通过CFDA的批准,将产品售往医院和机构,另一方面开设第三方独立医学实验室向肿瘤患者提供个体化医疗相关检测技术服务。

液体活检需实现技术突破、降低成本

液体活检技术在肿瘤诊断和治疗全周期都有非常广阔的应用前景,但该技术在我国仍处于研发和应用的早期阶段,尚未成功取代传统的肿瘤诊疗技术,只能作为重要的补充诊断技术,应用在非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌等常见肿瘤的诊疗过程中。

动脉网认为,液体活检技术肿瘤早筛市场潜力最大,但目前的应用大都集中在肿瘤市场中后端,也就是肿瘤治疗和预后,在早筛早诊方面的应用还不够成熟。

另外,受技术局限、经济效益低等因素的阻碍,液体活检技术还未能在肿瘤诊疗过程中大范围普及,还需要进一步发展。

从技术层面来看,用于液体活检的技术主要包括免疫捕获、二代测序、微流控等,这些技术本身还存在一定局限性,还需要在灵敏度、特异性、稳定性、准确性等方面加以改进。除此之外,还需要完善单细胞测序技术和培养鉴定技术等,推动液体活检在临床的应用。

从经济效益层面来看,现在由于专利保护、深度测序等导致检测成本居高不下,也限制了液体活检在临床上的开展,未来,随着测序成本降低,以及试剂耗材国产化,价格有望进一步降低。

针对成本高的问题,专家认为有三个解决方案,一是更明确的分子靶标,二是自动化平台的大规模应用,三是核心原材料国产化。针对技术局限性问题,则需要给行业充分的成长时间。

我们有理由相信,随着成本的降低、肿瘤细胞捕获等技术的提高,液体活检能够在肿瘤诊疗领域大放异彩。

特别鸣谢基准医疗CEO范建兵、金橡医学创始人曹善柏对本文提供的支持

本文参考资料:

液体活检在临床肿瘤诊疗中的应用及挑战

广证恒生,《开启肿瘤早筛新纪元,液体活检蓄势待发》

液体活检的监管政策、商业模式和产业链

液体活检在肿瘤临床精准诊断和预后判断中的应用

液体活检技术临床应用进展:CTC,ctDNA和外泌体检测

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