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瑞德西韦背后的“药神”巴里克:人类未来的抗疫方向,是寻找病毒的动物宿主

硅兔赛跑 · 2020-03-26
巴里克医生是一位“病毒猎手”。三十年来,他不遗余力的追踪冠状病毒,用海量的数据和论文,向人们发出了一次次关于冠状病毒的重要警告。

编者按:本文来自微信公众号“硅兔赛跑”(ID:sv_race),36氪经授权发布。

文章 | 易曼

责编 | Juni 陆屿

瑞德西韦背后的“药神”巴里克:人类未来的抗疫方向,是寻找病毒的动物宿主

本文独家首发于腾讯科技,未经授权,请勿转载

首图来源:UNC Health Talk

巴里克医生是一位“病毒猎手”。三十年来,他不遗余力的追踪冠状病毒,用海量的数据和论文,向人们发出了一次次关于冠状病毒的重要警告。

划重点:

1、巴里克医生是一位“病毒猎手”。三十年来,他不遗余力的追踪冠状病毒,用海量的数据和论文,向人们发出了一次次关于冠状病毒的重要警告。

2、五年来,巴里克与范德比尔特大学传染病专家Mark Denison密切合作,测试了近20万种抗SARS、MERS和其他蝙蝠冠状病毒毒株的药物,在24种有希望阻止病毒传播的药物中,他们最终确定了效果最佳的瑞德西韦。

3、瑞德西韦(Remdesivir)这种药起先用于抑制埃博拉病毒疗效一般,后来却被发现可用于治疗由SARS和MERS等冠状病毒引起的多种感染,是巴里克团队在SARS反向遗传系统的基础上发现的。

截止到今年3月,COVID-19(新冠肺炎)已经突破114个国家的医疗系统,造成47万人感染。疫情不仅造成人体伤害,还严重影响了各国的经济。上周,美股便触发三次“熔断”,实属前所未有。

没人预想到北美失守会如此之快。几周之前,政府、专家和民众普遍认为这不过是一场“大型流感”。虽然政府的言辞前后矛盾、专家几经改口,但当时并没有人注意其中的猫腻。

此前,在白宫召开的新闻发布会上,特朗普表示:“美国人民(被感染)的风险仍然非常低。”

知名疫苗专家William Schaffner也认为,“和流感相比,冠状病毒只是地平线上的一个小亮点。”

实际上,美国在2月29日就已经发生了社区传播。当天,华盛顿州一家养老院出现聚集性感染,造成5人丧生。之后几天,全美陆续出现多名感染途径不明的患者。

通过对斯诺霍米什县一名患者进行基因图谱分析,华盛顿大学副教授Trevor Bedford指出:潜在感染人员可能为300-500人,病毒或许已经游荡了六周之久。

质疑美国新冠检测

根据中、韩两国的经验,社区传播等于疫情“红色警报”。

在这个阶段,任何一个人都有可能通过身边的人感染病毒。如果不将疑似感染人员确诊隔离,疫情就有全面失控的危险。事实上,中、韩两国正是在发生社区传播后通过开放检测、隔离人群中的感染者,从而最终控制住疫情。

据CDC显示,截止2月29日,美国“新冠”检测人数仅有472人,而与美国同期出现疫情的韩国,其日检测量则达到上万人。

“为什么韩国一天可以做一万次检测?”来自北卡罗来纳大学的教授巴里克(Ralph S Baric)质问政府。他表示,中国已经出现无症状传染和社区传播,“为什么美国没有因此进行成千上万次检测呢?”

限制检测人数的“绊脚石”有很多。

高昂的检测费、具备检测资质的实验室数量、隐私保护法等等,但最严重的问题来自检测试剂盒。CDC没有遵照WHO的建议,采用国际通用的检测试剂盒——在中、韩两国广泛使用的——而是自行研制试剂盒。

后来证明,这款试剂盒是“失败的”。错误频出,再加上分到每个实验室后可怜的数量,使得美国的实际检测能力远远不能满足检测的需要。

当天的新闻发布会上,副总统彭斯宣布,“本周末(3月1日)将发放1.5万套试剂盒给医护人员。”但检测问题还远远不到解决的时候。

3月3日,纽约州长科莫发表著名的“八成自愈“言论,他说:“大约80%的新冠肺炎感染者会自愈……新冠肺炎死亡率估计为1.4%,这意味着什么?正常的流感死亡率为0.6%。”

巴里克非常不以为然:“这是一种非常严重的大流行病毒,死亡率明显高于3%。公众需要密切关注病毒的传播,关注公共卫生官员和科学家,并听取他们的意见,知道如何保护自己。”

他说,“据我所知,地球上的每一个人都容易感染这种病毒,他们从未接触过这种病毒,没有任何预先存在的免疫力,所以他们处于危险之中。”

这番严谨,又充满责任感的话语让人们不禁好奇,这位巴里克教授是谁?

其实,巴里克教授是一位货真价实的“病毒猎手”,三十年来,他不遗余力的追踪冠状病毒,用海量的数据和论文,向人们发出了一次次关于冠状病毒的重要警告。

“病毒猎手”

九十年代,巴里克第一次警告:

冠状病毒具有异常高的变异和适应能力,可能在未来传播给人类。

这时,冠状病毒还没有引起严重疾病的记录。但通过鼠肝炎(MHV)病毒模式,他和同事初次认识了冠状病毒这条“恶龙”。

在显微镜下,冠状病毒的包膜上有一层分布均匀的颗粒,使其看起来很像一顶“王冠”。这顶邪恶的王冠,可以轻易欺骗细胞,让病毒得以把自己的遗传物质留在细胞体内。

随后,利用细胞内的蛋白质,新病毒源源不断地生产出来,而细胞则走向凋零。最重要的是,作为一种RNA病毒,冠状病毒和艾滋病毒一样,在组装的过程中非常容易变异,产生新的性质。这些新性质中就有对人类健康不利的潜在威胁。

巴里克教授认为,这种病毒“进化出能够在物种间传播的毒株并不难。”

一语成谶。

2003年,横扫亚洲的SARS(非典型肺炎)正是发生了这种情况。

2012年,中东呼吸综合征(MERS)又一次展示了冠状病毒超强的适应性。

2015年,巴里克最近一次公开警告冠状病毒的危险。

他和同事们发表论文,认为中国马蹄蝠体内的SARS类病毒对新疫情的爆发构成了特别的威胁。这种病毒具有不同寻常的适应性,使其能够识别多种物种的受体,包括人类的肺细胞。细思恐极:

四年前,巴里克团队曾对2019年的疫情发出了警告。

瑞德西韦背后的“药神”巴里克:人类未来的抗疫方向,是寻找病毒的动物宿主

图片来源:Centers for Disease Control (CDC)

巴里克教授和钟南山院士,一个是研究冠状病毒出身,另一个则是冠状病毒“克星”,二者都因为敢说、敢于承担责任进入了公众的视线。

回顾数十年的研究生涯,巴里克最重要的贡献是2002年与宾夕法尼亚大学的Susan Weiss教授合作建立的,世界上第一个以片段组装为基础的MHV反向遗传系统。

瑞德西韦背后的“药神”巴里克:人类未来的抗疫方向,是寻找病毒的动物宿主

图片来源:Christopher Janaro

这套系统是分子病毒学上的一项重要成果。有了它,科学家便能从基因层面研究病毒的致病机理。所谓“知己知彼,百战不殆”,对病毒了解透彻后,针对性的疫苗、药物的研发便顺水推舟了。

可笑的是,即使取得了这样重要的成果,巴里克还是因为研究的病毒“不出名”而申请不到科研经费,工作一度面临中断。坐在办公室里,看着三枚自由泳金牌,巴里克思考自己是当游泳教练还是救生员?他知道,自己最爱的科研已经到了无路可走的地步了。

瑞德西韦背后的“药神”

2003年,“非典”爆发。冠状病毒凶猛的攻势,让世人体会到这条“恶龙”的可怕之处。但“道高一尺魔高一丈”,“非典”横行的同时,巴里克团队研发的MHV反向遗传系统也投入战斗。

它用一系列战果表明,自己正是一把“屠龙宝剑”:

2003年,为鉴定“非典”的病原体为冠状病毒提供科学依据;

2003年,建立SARS病毒的反向遗传系统;

2007年,以小鼠感染模型,完善SARS病毒的致病机理的研究;

2015年至今,支撑冠状病毒药物及疫苗的研发……

“非典”一役,不仅挽救了巴里克的研究生涯,也让他一直以来的工作得到了应有的关注。此后,全世界对冠状病毒的研究提上日程。

据NIH主任福西估计,美国“新冠”疫苗“至少需要18个月才能面世”。

而在疫苗研制成功之前,还有一件急迫的事情,那就是为一线医生手头那些“赶鸭子上架”的药找到一个新的“替代方案”。

在寻找新药的过程中,人们发现与维拉韦同类型的另一款药物,似乎可以补上这块“经验不足”的短板。

瑞德西韦(Remdesivir)由制药公司“吉利德”生产,这种药起先用于抑制埃博拉病毒,疗效一般,后来却被发现可用于治疗由SARS和MERS等冠状病毒引起的多种感染。该成果发表于《科学转化医学》期刊。

而这个意外的惊喜,正是巴里克团队在SARS反向遗传系统的基础上发现的。

2015年后,巴里克团队利用反向遗传系统,在实验室复原出SARS、MERS和多种蝙蝠身上的冠状病毒毒株,这些毒株就是药物测试和疫苗研发的原材料。

瑞德西韦背后的“药神”巴里克:人类未来的抗疫方向,是寻找病毒的动物宿主

图片来源:Asbmb.org

之后五年,巴里克与范德比尔特大学传染病专家Mark Denison密切合作,测试了近20万种药物,最终在24种有希望的药物中,他们确定了效果最佳的瑞德西韦。

据WHO介绍,该药物的临床试验正在中国武汉进行,预计结果将在4月出来。

巴里克还记得,1月初,他接到一个传染科同事打来的紧急电话,电话那头要求他将未发表的关于瑞德西韦的数据发送给中国的同事,中国当时正在蔓延一场神秘的疫情。从那以后,他的实验室几乎没有停止过工作。这一阶段,巴里克的工作变成了研究新冠状病毒的致病机理。

远在美洲的研究人员是如何获取病毒样本的呢?答案还是反向遗传系统。

1月10日,复旦大学张永振教授团队发布了“新冠”病毒的全基因序列。2月24日,利用反向遗传系统,来自瑞士、德国、俄罗斯的研究人员通过编辑基因“代码”,成功在实验室里克隆出“新冠”病毒。

相比传统做法,这种样本传递的方式省却了繁琐的转运手续,无需接触,更高效、更安全,有利于全球的研究人员更快找到“新冠”的弱点。

建立科学、透明的应急系统

疫情初期,全球的响应机制都出现了不同程度的迟滞,导致不少人付出生命的代价。这让人不禁感到疑惑:人类经历了“非典”、“MERS”后建立的战线,为什么还会如此脆弱无力?或者,下一次,我们还能撑住吗?

美国专家“疫情与流感无异”的言论,虽然招致大量批评,但的确影响了很多民众的认知。归根结底,产生这一错误判断,很大程度上是专家对病毒死亡率的认识受到了来自其他方面的干扰。

这一点只要稍加查实便可以认清。但因为专业精神的缺失,专家对此“视而不见”,最后只能接受病毒“打脸”。

但因为有像钟南山院士这样的专家站出来,击溃谣言,才有信任的建立;有像巴里克教授这样的科学家几十年如一日,搭建工具,剖析致病菌的弱点,才有人类最终胜利的明路。

事实证明,科学精神是拯救世界的力量。

结语

在《新英格兰医学杂志》推介瑞德西韦的疗效后,吉利德股价单日增加8.7%,在一片低迷的股市大环境中独树一帜。吉利德的成功说明,科学知识也是经济的前提。

目前,瑞德西韦还处在临床实验阶段,人们期待的“特效药”能否出现还未可知——但如果只是依靠“特效药”,美国或许很难打败新冠状病毒。

在3月16日的一次采访中,巴里克教授谈到了意大利重症床位不足的情况,对美国的医护条件表示担忧。

他说:“有相当数量的人需要重症监护,意大利总共确诊了15,113个病例,而ICU床位容量已经饱和,仅有实际需求的一半,这就是(他们)死亡率如此之高的原因——如果你照顾不了病人,他们会死的。”

他还提到儿童作为潜在传染源的可能。

“有充分证据表明,儿童也会被感染并具有相当高的病毒滴度(滴度:浓度的一种定量表示),但他们没有严重症状出现。”这意味着,“儿童有可能是‘新冠’病毒的重要传播方式”。

疫情能否在夏季结束呢?

巴里克表示,“伊朗和澳大利亚就处在夏天,还有巴西……温度可能会降低病毒的传播速度……但认为病毒会在夏季灭绝的想法,是不会发生的。”

对于英国的“群体免疫”方案,巴里克教授直言那是“一种处理疫情的残酷方法。”

“会让70%的人感染”,巴里克认为更好的方法是“实施公共卫生干预战略,降低病毒的传播速度,减少感染人数。这样可用于感染的潜在接触者的数量就会大大减少。这也有助于扑灭疫情。”

目前,中国国内疫情趋于稳定。但巴里克指出疫情仍有复发的风险。他的根据是MERS和SARS期间都发生过的“假阴性”和“阴转阳”事例。事实上,国内已经报道过几起类似的情况。

巴里克建议美国推广血清学测试(一种检测血液中抗体的测试),以保证检测的准确性,从而避免疫情复发。

他的根据是“没有人知道冠状病毒是如何在人群中生存的……通过血清学测试,证明受感染后人体B细胞和T细胞产生了免疫反应……才能确保治愈。”

全球正在紧锣密鼓地研发疫苗。

3月19日,中国宣布一款腺病毒载体疫苗进入临床试验。同时,巴里克团队和NIH疫苗研究中心的一款疫苗,也在近期进入安全试验阶段。巴里克与NIH已经合作六年,研发和测试了RNA疫苗、重组蛋白疫苗等多种针对冠状病毒的疫苗。

巴里克认为,疫苗的重要性无需多言。“疫苗的好处是加入了一种佐剂来增强免疫力,从而不需要自身免疫经历的长周期(这又一次批驳了“群体免疫”的荒唐)”,“未来一到两个月,将有更多临床试验在欧洲、美国、加拿大和全球其他地方进行。”

但人类未来的抗疫方向,巴里克认为是寻找病毒的动物宿主。

“在全球范围内,美国、加拿大、南美、非洲和欧洲都有产生新动物宿主的机会,这是我们需要关注的。但据我所知,目前没有人关注这方面。要知道,因为存在宿主,所以病毒可以循环回来并再次重组。重组将产生新的变异,这些变异可能在未来再次出现。”

这番话是引人深思的。目前,疫情还在全球蔓延,虽然国内的情况已经好转,但我们仍不能放松警惕。关于这场疫情人类了解的太少了。

病毒的源头是什么?有哪些中间宿主?中国的零号病人在哪里?为何会出现“阴转阳”的情况?不解决这些问题,下一次疫情爆发或许就在不远的未来。

面对这样一场全面的战斗,只有全球科研人员一起努力,把抗疫力量结成一道牢不可破的防火墙,才能把“新冠”挡在外面,让它碰不着、吃不着、逃不掉,直到像人类历史上所有的手下败将一样——彻底销声匿迹。

Reference:

https://www.google.com/amp/s/www.businessinsider.com/wuhan-coronavirus-lesser-threat-to-americans-than-flu-2020-1%3famp

http://ny.uschinapress.com//m/spotlight/2020/03-01/179825.html

https://theprint.in/health/this-us-scientist-whos-been-chasing-viruses-for-decades-could-hold-key-to-cure-coronavirus/376002/

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