打造合成工艺平台，「吉赛生物」聚焦环状RNA核心技术
中小企业应该走“专精特新”之路，已经成为从政府到企业界、投资界的共识。36氪广东重磅推出“‘专精特新’们的晋升之路”专题，记录全国“专精特新”企业发展史，探索“隐形冠军”的晋级之路，探讨重点产业的高质量发展。
文｜ 余慧玲
编辑｜廖尧
作为存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体，RNA（核糖核酸）在创新药研发领域一直是备受瞩目的方向之一，尤其是新冠mRNA疫苗的广泛应用，使RNA越发活跃在药物研发的前沿，业界也兴起了对RNA药物不同功能和结构的探索。
根据功能的不同，RNA主要分为mRNA、rRNA及tRNA三大类；根据结构的不同，分为线性、环状及二级结构。其中，因具备生产速度快、成本低及反应病毒变异等优点，mRNA成为RNA疗法里占主导地位的一大类，在新冠大流行期间被迅速研发及批准使用。
但从结构来看，mRNA属于线性的一种，有不可避免的结构局限性，如半衰期短、副作用严重以及翻译蛋白效率较低等。因此在很长一段时间，业界对如何克服mRNA线性结构的不足展开了探讨。
在此情境下，被称之为mRNA2.0版本的环状RNA（circRNA）技术逐渐步入大众视野，因具备封闭结构的优势，环状RNA具有更好的热稳定性、更长的药效时间和更特异的组织表达等特征，成为下一代mRNA药物开发的理想对象。
据国金证券研究报告显示，环状RNA的出现可完美避开mRNA技术上的缺陷，在生产、递送和治疗方面更具优势，未来前景可观，但由于研发难度大等原因，目前布局环状RNA技术的厂商还不多。
而在今年广东省公示的“2022年专精特新中小企业”名单中，凭借在环状RNA领域的技术研发能力，广州吉赛生物科技股份有限公司（下称「吉赛生物」）成为该领域为数不多成功上榜的企业。
具有线性mRNA不可比拟的优势
环状RNA作为传递遗传信息的众多RNA的一种，是一类特殊的非编码RNA分子，也是当前RNA领域的研究热点，可用于疫苗制备及疾病治疗等，它的发现至今已有40余年。
但受限于以前的医疗技术水平，环状RNA的潜力一直未被重视，甚至一度被认为是正常拼接技术过程的错误。直至2013年，Nature报道了两篇关于环状RNA的文章，才激起医学界对环状RNA的研究热情。
彼时，有着7年生物学教学工作经验的刘明，敏锐察觉到环状RNA在生物医药细分领域的重要性，于是很快给成立几年但还未找到定位的「吉赛生物」，打上了“环状RNA产研服务商”的名号。
即便当时线性mRNA技术才是市面上的主流，但刘明始终认为，环状RNA具有线性结构不可比拟的优势。
“因其共价闭合环形的结构，相较于线性的mRNA，环状RNA具有天然的稳定性，同时，环状RNA并非是非编码RNA，且具有mRNA编码蛋白质的功能。稳定性加上翻译蛋白质的独特特性，这类分子将来会有巨大的挖掘、转化价值，这也是我们在2014年入局这个赛道的原因。”
刘明表示，相比于线性mRNA，环状RNA呈闭合环状结构，具有不易降解、性能稳定等特点，“环状RNA比线性mRNA的合成工艺更为简单，成本较低，而滚环翻译的方式能够让环状RNA翻译产生不同大小的蛋白质，这是目前线性mRNA无法做到的事情，所以在产业化上更有想象空间。”
但即便环状RNA的各方面优势都很突出，受限于当时底层技术本身的天花板，很多开发还处于科学研究探索阶段，关注的也大部分是科学家，早期市场对环状RNA的认知并不高，因此距离产业化发展还有一段很长的距离。
“2014年全国还难以看到布局环状RNA企业的身影，我们进入这个赛道也有点冒险，想从事这类技术和产业的开发，但没有对标的公司，也没有客户定位，于是我们决定从科学家入手，先研发满足基础研究需求的产品。”
环状RNA的产业化布局
作为一家国内较早布局环状RNA产研服务的公司，为更好地切入环状RNA赛道，「吉赛生物」选择科研客户作为主要服务对象，以提供环状RNA研究完整解决方案服务起家。
但即便如此，环状RNA服务商的道路依然不好走，特别是相关产品技术对企业的研发能力的要求较高。“基础研究领域对技术的需求是很大的，因此企业只有开发、积累更多的底层技术，才能更好地满足科研市场的需求。”
刘明表示，为努力提升环状RNA的产研服务能力，「吉赛生物」聚焦环状RNA技术开发领域，围绕准确性、特异性、专业性及可定制四大方面提供服务。
在准确性方面，针对环状RNA拼接位点，设计跨接头引物，使检测的准确性提高；在特异性方面，每一对特异引物都经过实验验证；
在专业性方面，每对环状RNA引物均由有着多年研究经验的专业人员进行设计，并通过实验严格验证引物的特异性，从而保证研究结果的可靠性；在可定制方面，建立“环状RNA引物库”，已验证2千多对特异性引物，用户可根据需要自由定制、灵活选择，大大节约研究时间。
经过多年沉淀，「吉赛生物」被业内打上了“环状RNA公司”的标签，但刘明并没有止步于此，他时刻紧跟市场步伐。
2020年，在新冠大流行的背景下，整个环状RNA的技术方向开始发生转变，即用作疫苗开发应用逐渐占据主流，于是“如何将环状RNA用于疾病治疗”又成为刘明新的思考方向。
“为更好地将环状RNA应用于疾病治疗，满足客户需求，「吉赛生物」在三年前开始，由环状RNA产研服务商向环状RNA创新疗法CRO服务商转变。”
为转型成功，「吉赛生物」制定了“两步走”战略。一是持续深耕科研市场，在做好科研服务的基础上，开发RNA相关的原料和科研试剂产品；二是坚定走CRO产业化方向，基于环状RNA体外合成制备技术做好环状RNA CRO服务。
定位的转变，也让原先主要服务科研客户的「吉赛生物」发生了改变。刘明表示，随着工业客户需求的增多，公司的客户群体也开始多元化，于是根据客户需求、提升服务能力，成为「吉赛生物」接下来的工作重点。
“环状RNA产业化才刚刚开始，药物开发的技术储备和经验都还不足，药企的需求也千差万别， 作为新赛道CRO企业，如何提升服务工业客户的能力和水平，是摆在我们团队面前更大的挑战。”
规模化合成工艺平台
刘明表示，为更好的服务工业客户群体，「吉赛生物」通过不断加大研发投入，推动制备工艺优化升级，以1+N产业模式，创建平台型的服务模式。
关于搭建平台模式的原因，刘明解释道，尽管环状RNA技术目前具有明显优势，但仍然面临许多挑战。“如何降低副产物生成、如何减少外源序列残留、如何提升环化效率以及如何建立高效纯化工艺仍是我们需要面对的问题。”
他补充道，正因为诸如以上的技术痛点，「吉赛生物」才选择走平台型企业的道路，“搭建规模化合成工艺平台，能够很好地降低环状RNA技术带来的风险，提高产品研发的安全性，更好地推动管线研发进展，满足不同客户的需求。”
为向平台型企业转变，「吉赛生物」在工艺放大、GMP生产、工具酶开发等方向，均布局了专业人才，同时在分子生物学、生物信息学、计算机科学、生物制药等方向也招纳人才，以满足科研客户需求。并在广州科学城内建立实验、研发和生产场所，涵盖制备技术、高通量测序技术、生物信息学、分子生物学、细胞生物学等实验点。
目前「吉赛生物」已建立5大平台，包括能够实现高效翻译的序列设计平台、实现工业量产的制备平台、提供放大纯化的平台、符合临床标准的质量控制平台以及适用于环状RNA的LNP递送平台。
基于前期的努力和平台的搭建，「吉赛生物」拥有了两大核心专利体系，一是circPrecise™平台，突破传统I型内含子自剪切法（PIE），通过环化位点重设计及序列优化，无需引入外显子，可实现No Scar精准环化；二是circPure™平台，突破传统T4 Rnl2酶法，通过环化位点重设计及序列优化，无需夹板链或辅助链，大大降低副产物，实现高效环化。
如今「吉赛生物」已与全国1000多家高校、医院、科研单位以及30多家工业企业建立合作关系，不仅能为工业客户提供全流程的CRO服务和制备所需的工业原料；还能为科研客户提供科研服务和试验产品。
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