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国产阿尔茨海默病新药获批,但“苏大强们”的治愈之路依旧漫长

顿雨婷 · 2019-11-05
是福音吗?

近日,国家药监局官网发布公告,有条件批准轻度至中度阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊(GV-971)上市,该药物由上海绿谷制药有限公司、中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所联合研发,商品名九期一®  。

据悉,甘露特钠胶囊即将于11月7日投产,并于12月29日前将把药物铺到全国的渠道;从明年起,将进行上市后研究。浦东新区提供了40亩地用于产业化,今年内动工,若三年能够完成建设,可以满足200万患者用药的销售。

九期一®

其实在此之前,全球范围内都只有5款延缓病情的药物获批上市,且效果都不明显,仅可轻度改善患者的认知功能;另外,自2002年开始,已经17年没有新药上市,期间有86个药物被终止。虽然存在药理不明确、试验数据存疑等方面的争议,但九期一®的获批,可以说是填补了17年来抗阿尔茨海默病(AD)领域无新药上市的空白。

美国FDA批准的AD治疗药物(八点健闻制图

屡战屡败、屡败屡战的AD新药研发

阿尔茨海默症(Alzheimer disease,以下简称AD),俗称老年痴呆症,是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍,是一种中枢神经系统变性病。

一直以来,人类对抗AD新药都有着极其强烈的临床需求。AD全球约有5000万患者,且呈爆发性增长,预计到2050年将达到1.5亿人。据统计,每3秒钟,全球就有1人被确诊罹患AD。在我国,阿尔茨海默病患者已超过千万,居世界首位

美国一项调查显示:照料病人花费时间很长很持久,60%以上的家属及护理人员受到极大的情绪变化及精神压力的影响,其中1/3得了抑郁症。照顾阿尔兹海默病病人所有的付出对照料者自身的健康,工作,收入及家庭财务都有负面影响。据估计,2018年全球社会AD相关成本为1万亿美元,到2030年,这一数字将增至2万亿美元——其中关联这万亿级的抗AD新药市场

可以预计,任何一款有效药物都有成长为重磅炸弹药(年销售额超过10亿美元)的可能。至今,全球药企已经投入上千亿美元进行研发。

火热背后,其实绝大多数AD新药研究都翻车了,甚至于被称为“制药界的珠穆朗玛峰”有数据显示,1998年-2017年间,全球有146个阿尔茨海默症药物在临床研发中心遭遇失败,40%夭折于早期临床阶段,39%在中期临床宣布失败,18%在后期临床失败。即便是像辉瑞、礼来、罗氏......它们各家虽然都有着悠久历史和既往辉煌且卓越的产品,但面对AD,仍“束手无策”。

以礼来公司的solanezumab为例,做了3个三期最终还是失败,40周的时候还有改善的效果,但到80周时发现无效;今年上半年,百健(Biogen)与合作伙伴卫材(Eisai)宣布,由于Aducanumab研发失败,他们将放弃大部分的阿尔茨海默病研发项目,直接导致百健股价暴跌26%,市值损失超过150亿美元。

关于失败原因,首先,阿尔兹海默症的发病机制目前也没有能够得到广泛认可的理论。Aβ毒性、Tau蛋白过度磷酸化、基因突变、神经递质耗竭、胆碱能神经损伤、自由基损伤、免疫炎症损害等都被认为与AD发病有关。另外,AD是一种慢性病,任何临床试验都需要坚持好多年才能看到结果。此外,该疾病目前没有合适的动物模型,所有临床试验最终都得在人类志愿者身上做,且患者群体不具有同质性,在现有新药研发体制下,没有太多企业能吃得消这带来的成本。

即便如此,由于市场的巨大空白和社会老龄化的压力,即使研发困难重重,关于抗阿尔兹海默症新药的探索和巨额的资金投入仍在继续

根据clinicaltrials.gov的注册数据,罗氏、百健、杨森、礼来、武田等巨头的身影依旧还在;此外,今年阿卡迪亚制药仍在进行第三阶段HARMONY试验,评估Pimavanserin治疗与痴呆相关精神病相关的幻觉和妄想症的疗效和安全性;Denali也与赛诺菲合作,进行DNL747阿尔茨海默病临床Ⅰb期试验。

新药研发这么难,那还能做什么?

不过无论如何,AD目前还是处于“缺医少药”’状态,且各类药物有效性、可重复性低下,只能缓解症状,无法根除其诱因,且存在较大副作用和依赖性,譬如引起胃肠道恶心、呕吐症状等,以至于很多患者根本“无药可治”。

既然如此,那应对AD还有别的办法吗?

回溯AD的治疗手段,最开始被引入的AD疗法其实不是药物治疗,而是一种被称为怀旧疗法的方法,即通过心理暗示的方式对患者进行治疗。临床研究发现,怀旧疗法能有效治疗轻中度老年痴呆患者的淡漠和抑郁情绪。

基于怀旧疗法的产品目前已在市面上出现,譬如美国Smart Brain Aging公司推出了类似于怀旧疗法的虚拟线上产品Brain U Online,可在线为用户提供超过20000个各种认知技能相关的以处理速度、记忆力和注意力为核心的练习内容。不过,这一疗法对已表现出严重AD症状的患者显得乏力。

围绕着AD的治疗,除了创新药和数字疗法,还有医疗器械领域。譬如韩国初创企业Ybrain推出了一款用于治疗AD的智能头带,它内置了传感器,通过发出2毫安的电子信号刺激大脑活动,患者每天使用30分钟,便可有效缓解老年痴呆症的症状。另外,去年8月,Dthera Sciences旗下DTHR-ALZ获得了FDA授予的突破性设备认定,用于缓解阿兹海默病类神经认知障碍的激动和抑郁症状。

目前,干细胞治疗在AD的临床前模型中也显示出很好的应用前景,但仍需进一步的研究。此外,阿尔茨海默病疫苗也传出好声音。今年6月,新墨西哥州立大学(UNM)研制出的是可减轻纯Tau蛋白聚集病理的额颞叶痴呆(FTD)动物模型rTg4510(不是AD动物模型)。不过,研究人员也承认,人类AD疫苗的成功研制可能至少还需要十年。

近年来,外科也开始尝试使用脑深部电刺激(DBS)的手术方法治疗AD,现已经取得了初步的临床效果,不过仍处于非常初期的试验阶段,走向临床应用尚待时日。

缺医少药,预知成应对AD的最好方式

概括言之,虽然AD疾病治疗探索屡屡取得新成绩,但至今为止,我们仍不能谈“治愈”,还是应寄希望于及早的发现以延缓发病进程换言之,现阶段,提早预防和早期诊断才是人类与AD抗争的最有效方式。

那如何做到提早预防呢?复旦大学附属华山医院西院西院神经内科郁金泰教授公开表示,AD也要实行三级预防策略,在认知正常并没有病理表现时,可进行初级预防;在认知正常/轻度异常并有病理生理学生物标记改变阶段,可实施二级预防。

预防手段取决于诊断结果,因此早期发现对老年痴呆的防控意义重大。不过,目前在诊断方面,临床痛点依旧明显。长期以来,AD检测主要采用腰椎穿刺提取脑脊液的方式,对Aβ淀粉样蛋白、Tau蛋白进行检测,它需要事先注射麻药,腰穿后还会引起神经剧痛,且价格昂贵,难以被广大患者所接受(可类比肠镜检查)。

腰椎穿刺提取脑脊液(图源:东方IC)

至于早期诊断,现行的手段主要有四种,包括计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET)。与其它疾病早诊面临同样的问题,因设备昂贵、合格医生缺口大,上述手段也远远无法做到普及。

不过近几年,AI技术开始介入AD早筛,相应产品也在医院落地。像英国的Avalon AI利用深度学习技术开发计算机医学影像诊断工具,有效预测准确率已经达到了75%;国内也有雅森科技妞诺科技铱硙医疗脑医生等企业在此展开布局,且陆续有产品问世。它们不仅能免去患者有创检测之苦,还能在短时间内生成量化结果,提高筛查效率。

在分子诊断层面,亦不断有成果落地,比较常见的是质谱技术(豪思生物)和基因测序领域的应用;新的方法也不断被探索出来,譬如2019年3月,IBM澳大利亚研究团队宣布开发了一种替代脊髓液测试AD的方法,该方法通过机器学习进行血液测试,从而判断脊髓液中淀粉样蛋白β斑块的含量,准确率达77%;2019年8月,华盛顿大学医学院的研究者研究出一种通过血液测试诊断AD的方法,可早于通过大脑扫描的方式好几年就发现AD,等等。

显见的是,在攻克AD上,各路人马正前仆后继,不断推出新的治疗方法和筛查手段;不过,现在高兴还为时过早,这条路也才刚刚开始。

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