“小”微针,“大”前景,新型透皮给药方式正在点燃新赛道

动脉网2021-03-29
未来微针给药在肿瘤、眼科疾病、麻醉、牙科等领域的开发前景非常可观。

编者按:本文来自微信公众号“动脉网”(ID:vcbeat),作者:陈宣合,36氪经授权发布。

打针从来就不是一件愉快的事,但我们从出生起就不得不经历。

因为怕疼,许多小朋友都特别害怕打针。

因为胰岛素注射的次数频繁,许多糖尿病患者身上都布满了针眼。

那么,有没有一种无痛无创的打针给药方式?

微针通常可以定义为高10-2000μm、宽10-50μm的针,具有给药意义的装置是微针阵列,即许多微针以阵列的方式排列在给药载体上。微针的长度在几百微米到几毫米不等,它可以恰好穿过皮肤角质层而又不触及痛觉神经,在皮肤表面形成给药通道,使药物到达皮肤指定深度,并进入皮下的毛细管网被吸收,在起到促进药物渗透的同时又不引起痛感和皮肤损伤。因此,微针有助于提高药物的给药效率和改善病人的依从性。

对于这一突破性成果,央视曾三次进行采访报道。

1、2010年CCTV-1《新闻联播》报导;

2、2011年CCTV-10 《科教频道》专题报导;

3、2013年CCTV-13《新闻频道》报导:《纳米微针注射,告别打针疼痛》

2020年11月,在美国权威科普类杂志《科学美国人》评选的2020年有望改变世界的十大新型技术中,微针给药技术名列榜首。根据新思界产业研究中心分析,未来微针给药在肿瘤、眼科疾病、麻醉、牙科等领域的开发前景非常可观,在医疗、保健和生物学等领域也会带来新的突破,预计到2024年,中国微针给药系统的市场规模将达到17亿元。

国内外微针企业一览

动脉网通过系统梳理国内外微针市场发展情况,发现:

1、作为一种新型透皮给药技术,微针无痛微创,方便安全,应用场景广泛

2、欧美国家和地区更偏向于将微针技术应用于生物医药、医疗器械方面;日韩国家的微针企业则以医美路线为主;中国微针市场起步较晚,发展走向与日韩市场类似

3、目前国内公众对于微针技术的认识处于早期,微针产品需要一段时间进行市场教育

4、国内关于微针技术药物/器械相关的审评审评政策基本空白,存在不确定性

5、微针产品发展前景广阔,目前需解决产业化、给药量、生产工艺质量标准等问题

微针给药:无痛微创,方便安全,应用场景广泛

微针给药能够实现缓释、控释功能,可用于小分子、生物制剂、疫苗、细胞内DNA/RNA等透皮递送,疫苗、糖尿病、皮肤病、医美是微针在现阶段的主要研究方向。

作为一种新型透皮给药方式,微针给药方式集皮下注射给药和透皮给药方式的优点于一体,不仅无痛微创,安全性高,而且药物吸收效率高。

简单概述微针给药系统最重要的优势在于:

①可使大分子穿透角质层

②微针传递药物几乎无损伤性、无痛感、依从性高

③使用方便剂量稳定、可控性强

④生物利用度高,成本低,相当于皮下注射

⑤患者可自行给药,方便安全。

受生产工艺条件限制,发展较晚

既然微针技术有如此多的优点,为何我们在市面上并未广泛地见到其“踪迹”?

原来,微针给药技术的原理虽然早在1959年就被美国科学家AlanRichardWagner提出来并申请了专利,但受当时的生产工艺条件限制,始终达不到微针的工艺要求。哪怕到1979年,微针给药的专利都过期了,从事相关研究的科研人员仍是寥寥无几。

(图源:青澜生物BP)

微针给药属于一个系统工程,它需要医药材料、工艺、设备、制剂等各方面进行系统创新,才可以最终摘取“果实”。一直到20世纪90年代,微机电系统技术得到前所未有的发展,高精度半导体、微电子设备出现,微纳米级器件制造快速升级,微针这种微结构器件才得以成为现实。

发展潜力巨大,多家企业入局,海归精英纷纷回国创业

微针(Microneedle, MN)可以主要根据材料和给药方式这两大维度进行分类。

从制作材料的角度可以按照硅、玻璃、陶瓷、金属、水凝胶、高分子聚合物、糖等划分。此处需要强调的是,市面上、网上很多所谓的微针,并不是真正意义上的“微针”。大家在一些美容机构、线上商城常见到的滚轮针、其他导入仪器的针(由金属制作,针高0.8-1.2mm不等),并非是无痛微创,技术含量相对较低,对皮肤具有一定的伤害性,所以不在我们今天的讨论范围内。

从给药方式来看,主要可以分为实心微针、包衣微针、可溶性微针和空心微针。

(图源:公开资料)(c)可溶解微针(Dissolving MN);(d)空心微针(Hollow MN)(a)实心微针(Solid MN);(b)涂层微针(Coated MN);图为不同类型的微针通过各异的方式将药物输送到表皮中

实心微针

实心微针是先通过微针在皮肤上形成微孔洞,移除微针后将涂有药物的贴片敷在微孔洞上,使药物从微孔洞中扩散入皮肤。这种方式操作较为简单,不需要组装外部驱动装置,但这种方式给药量不容易控制。

国外代表企业主要有3M公司;国内代表企业包括纳通生物、元旭生物等。

a. 纳通生物

纳通生物是我国微针产业的先头部队,由八位资深科学家创立于2007年。该公司专注于纳米无创导入类设备及产品的研发、生产、销售、服务,产品领域覆盖基础医疗、医疗美容、生活美容及日化产品系列。其核心产品纳米晶片,在材质上采用了高纯度的单晶硅经纳米,针尖直径不足80nm,粗细相当于头发丝的千分之一,并以此建立了全球首家将纳米晶片技术带入皮肤管理、护理乃至治疗领域的品牌—纳晶®。

纳通生物目前与10多万家专业美容机构、300多家专业生产厂商、多家世界级护肤品牌公司已经达成合作,产品远销英国、法国、美国、韩国、日本、东南亚等20多个国家和地区,年销售收入过亿,估计离上市不远了。

b.元旭生物

元旭生物成立于2016年,创立于山东,集合了清华大学等国内外著名高校的博士及精英,携多项国家专利、使用自主研发的微纳米加工技术,开发出了99.999%高纯硅微针和纳米聚合物微针等多款美容护肤产品。AVINOR/艾薇纳是由该公司出品的高科技护肤品牌,艾薇纳纳米促渗仪是其代表产品。

包衣微针

包衣微针是先在微针针体上包被上药物,然后药物随微针一起进入皮肤,进而扩散入血液。国外做涂层微针的企业主要有两家:Zosano Pharma和Vaxxas Nanopatch。

Zosano Pharma通过手持式施药器,将粘合剂施加到指定部位并控制好施药量。手持施药器在涂抹粘合剂的时候,微注射剂会渗透皮肤,让药物通过毛细血管快速溶解和吸收。

Vaxxas Nanopatch代表产品为佐米曲普坦包衣微针,用于治疗偏头痛。此外,该公司还与礼来合作推出了甲状旁腺激素新产品ZP-PTH,用于治疗骨质疏松症。

可溶解微针

用生物可降解的聚合物材料搭载药物活性成分制成可溶解的微针在穿透皮肤角质层后,针体上含有的功能性药物成分会随着可溶性微针的溶解共同释放,使得药物分子物理性透过角质层屏障,从而实现皮下组织及人体对药物的渗透吸收。此种给药方式并不需要像其他微针那样需要在插入针体给药后移除针体,可溶解微针仅需在给药后移除敷贴即可,无创、安全、高效,患者依从性好。

(图源:优微生物提供)

此外,可溶解微针产品不会存在重复使用的问题,降低了交叉感染的风险;使用后无锐器存留,医疗废弃物更易处理;根据治疗需求改变辅料及针体形状,制作出不同降解速度的可溶性微针。

因为可溶解微针具有较多的优点,国内外在开发这方面的微针技术最为丰富。

国外这方面主要有Corium在研的甲状旁腺激素hPTH,Micron Biomedical的流感疫苗微针贴,Prometheon Pharma的胰岛素微针贴,LG、Raphas、COSMED的抗皱、美白微针贴等。国内开展的企业主要包括中科微针、优微生物、青澜生物、广州新济、纳丽生物、俪龄之密等。

a.中科微针

中科微针成立于2018年,出身于中科院理化所高云华研究员科技产业化团队。该公司自主研发的新一代聚合物微针给药技术平台已正式走向市场,主要面向医美行业与医药行业。中科微针目前已实现年产数千万片的全自动生产,建成全球出货量最大的微针给药生产工厂,应用领域涉及提高免疫响应和接种覆盖面的疫苗、需要提高靶向性的免疫治疗药物、需要多次注射的生物药物、儿童用药与皮肤相关用药等。2018年,中科微针在重庆落地成立了全资子公司,投资4000万元建设了4条生产线,欲在重庆建成年产2亿片的微针给药生产基地。

b.优微生物

优微(珠海)生物科技有限公司成立于2017年,由在透皮给药领域深耕十余年的三名海归博士联合创办。目前该公司已经建成基于自主创新工艺的完整可溶性微针透皮给药技术转化平台及可满足定制化需求的可溶性微针无痛透皮给药贴片全自动生产线,可为客户提供透皮给药创新剂型CRO服务和大分子药物透皮给药解决方案,以及大健康和美容领域创新产品的开发、技术支持和生产。目前优微生物的单条全自动化产线可实现年产数千万贴,可为制药公司及美容产品品牌方提供完善服务。

在动脉网近期对于优微生物的采访中,公司创始人冷钢博士表示,优微生物未来会继续在可溶性微针创新生产工艺和产业化上持续发力,并研究、探索可溶性微针透皮给药技术在生物医药、大健康、医疗器械等领域的应用可行性,让微针技术不仅能在医美和大健康领域造福消费者,同时能够真真切切地解决临床需求,最大化地发挥出其临床价值。

c.青澜生物

青澜生物成立于2020年,现已在深圳建成3条全自动生产线,单线产量达到400万片/月,年产微针给药贴片近1.5亿片,且具备根据市场需求情况迅速扩充生产线和产品线的能力。

青澜生物推出的产品主要包括可溶解微针祛斑、祛皱贴,可溶解微针减肥贴、可溶解微针生发贴也已经实现了大批量量产,产品已广泛进入美容院等化妆品销售渠道。2020年底,部分省区消费者已经可以在当地医院购买到该公司的微针产品。据该公司创始人江林博士透露,目前公司正在与部分生物医药公司进行接洽,布局微针在疫苗领域的研究。

d.广州新济

广州新济药业始创于2007年,公司主营业务包括药物制剂研发服务、高端药物制剂研发及成果转让。公司核心研发人员由具有医学、药学、化学背景的博士、硕士组成,硕博比例超过35%,80%的研发人员来自国内外大型制药企业。可溶性微针产业化制剂技术是该公司六大核心制剂技术之一。但目前未有产品上市。

e.纳丽生物

广州纳丽生物成立于2017年,专门研制超纳微晶及相关美容仪器。晶立靓®是公司推出的对外品牌。纳丽生物研发生产的微针种类较多,包括单晶硅微晶、合金实心微晶、合金空心微晶、可溶解微晶等多款微针产品。值得一提的是,纳丽生物研制成的可降解微晶是锥台型针尖,据说是借鉴了中国新式穿甲弹的制作机理,针体韧性好舒适感强、易穿刺不易断、更安全。

f.俪龄之密

俪龄之密(武汉天时维生物科技有限公司)于2018年在湖北武汉成立,是一家拥有三甲医院与国内外知名院校专业研发和服务背景的高新技术生物科技企业。该公司与武汉华中科技大学合作共建了“组织修复与护理高分子材料联合研发中心”,其推出的“可溶微晶眼贴”在2019年上市,在消费者市场上取得了重大突破,多位明星为其代言,天猫、京东旗舰店等线上渠道都能买到其产品。

空心微针

空心微针类似于微米级的注射针,具有注射给药和透皮给药的双重特点。此给药方式通常借助外界压力使药物溶液通过空心微针的孔道,从而到达皮肤中的指定位置,最终达到给药的目的。这种方式的一个优点是,当借助外部药液驱动装置时,给药速率可以控制,且可以实现定量、精确的药物输送量。

作为一种新型的透皮给药技术,空心微针近年来在疫苗和胰岛素等生物大分子药物的递送方面显示出极大的潜力。但空心微针加工难度相对大,且针体内通孔严重影响针体强度,是制约其发展的关键问题之一。但近年来,随着微细加工技术的出现和对空心微针给药技术的进一步开发及推广,相信空心微针能成为临床中常用的药物递送系统,并在疾病的预防和治疗中发挥更广泛的作用。

国外像3M、强生旗下的ALZA、碧迪医疗等都在空心微针技术上做了重点布局。主要应用场景包括提取血液和组织、麻醉以及制备疫苗等。国内以揽微医学、纳丽生物为主要代表企业。

a.揽微医学

揽微医学于2016年在上海成立,是一家基于微针透皮给药的平台型公司,在空心微针、硅微针、可溶解微针方面均有布局。其微针阵列硅及非硅模具MEMS(纳米/微米系统技术)技术平台具有高精度微加工能力,1cm²布列1万根以上的微针,大大提高了载药量和注药通道数量。

揽微医学建立了万级细胞及衍生制品制备车间,并在江西省赣州市章贡区政府的支持下设立了医美用可溶性微针子公司,同时与代谢疾病领域核心专家哥伦比亚大学强力教授、复旦大学刘赟教授合作,基于其在代谢领域的系列自有专利药物参与组建了Aponia(爱珀尼雅)医学科技有限公司,从事减肥、糖尿病辅助治疗等代谢性微针药物的研发。目前,该公司与上海交大等单位合作的某型疫苗已经完成了前期评估,在等效试验中展现出与传统疫苗注射方式相同的免疫效果。

据揽微医学联合创始人杨浩博士介绍,揽微短期会主要聚焦于推动妆字号产品和医疗器械产品的上市,目前正积极与行业头部应用公司进行接洽,长期的话会将疫苗微针和短效蛋白类药物微针作为切入点,尽快推动真正意义上的载药微针的上市。

国内微针市场发展情况同日韩类似,医美路线先行

由上内容我们可以了解到,欧美国家更偏向于将微针技术应用于生物医药、医疗器械方面;日韩国家的微针企业则以医美路线为主;中国微针市场起步较晚,发展走向与日韩市场类似。

国内主要微针企业情况一览

国内微针市场出现目前这种发展走向,有几点原因值得参考。

1、对于微针企业来说,进入医美市场更容易产生现金流

相比药物审评审批的长周期、巨投入,国家对于妆字号产品的要求相对宽松一些,与进入医药市场相比,壁垒相对没有那么高;微针技术生产出的各种医美护肤微针产品,多是经过验证的具有美白补水的功效成分,如玻尿酸、熊果苷、vc、烟酰胺等。

追求美的消费者对于这些功效成分普遍认识到位,自然也更愿意买单。企业能相对快速得到现金流,公司的运转也更容易维持运转。日本CosMED Pharmaceutical就是一个很好的先例。

最初,CosMED想要利用微针技术研究、开发基于TTS(透皮治疗系统)技术的产品,寻找流感疫苗和胰岛素等高分子药物注射的替代给药方案,结果无心插柳,发现微针技术应用在医美领域也能取得理想效果,并于2008年成立了知名高端化妆品品牌克奥尼斯(Quanis)。可溶解微针在医美市场上的良好表现使CosMED获得了源源不断的现金流,用以支持该公司继续在微针药物上的研究。目前,克奥尼斯品牌微针产品由国内百洋集团进行代理销售。

2、微针技术作为一种新的透皮给药剂型,政策法规上尚有空白

微针技术在国内处于发展初期,相应的政策法规还处于相对空白的阶段,企业受到的政策激励不够,微针药物的审评审批又蒙着一层不确定性,部分大药企对于这方面的合作也持着一种相对保守的态度。

3、国内资本对于微针技术的了解不够深入,企业往药械方向发展缺乏相应的资金支持

药品的研发周期长、投入大,大部分的资金消耗是在临床试验阶段。没有足够的资金支持,很多企业难以把产品推向临床。由于国内资本目前对于微针技术的认识仍处于初期阶段,大多持一种保守观望的态度,对于微针企业的支持力度不够。

初创公司,缺钱少人。企业在资金上处于捉襟见肘的窘态,想要迅速在技术上实现飞跃式进步必然面临着重重阻碍。微针技术在初诞生的40年之所以鲜有人研究,发展缓慢,就是因为受当时制备工艺环境条件的限制。

以上三点,或许是国内大部分微针企业不约而同地选择医美化妆品方向作为突破口的重要原因。在微针疫苗或者药物真正上市之前,妆字号微针产品或医疗器械微针产品或将会是市场的主流。

客观看待技术挑战,微针企业任重道远

长远来看,以上问题都只是暂时性的。先行准入固然有风险,但先发市场优势亦不能被低估。目前,微针技术在生物大分子药物递送上所发挥出的亮眼优势已经让国外多家企业开始深入布局并快速推进,3M等国外微针排头兵企业已经积极布局将微针技术应用于提取血液和组织、麻醉以及制备疫苗等。

国外新冠疫苗一面世,3M等企业随即做出了响应,以探索微针在新冠疫苗上的可行性。据动脉网了解,国内一些微针企业目前也正在与相关生物制药企业进行接洽,探索微针技术在mRNA/DNA疫苗等的可行性。

此次疫情对于微针的发展更像是一次难得的机遇:如果微针技术能够在全球瞩目的疫情中取得亮眼突破,其发展阶段无疑会迎来一个新的里程碑。国家也必然会对该项技术持积极拥抱的态度。

此时,我们把目光再转回国内微针市场。可以看出,目前国内微针企业的发展走向不过是积极把握了市场形势。正如此前纳通生物CEO徐百在接受动脉网的采访时强调,“我们虽然是从医疗美容开始做,但是我们的最终目标一定是解决医学问题。”

这也是目前国内大部分微针技术企业的商业模式画布,即先从生活美容和院线美容两大成熟市场着手做出现金流来,然后再在医疗器械/药物上做出价值来,进入基础医疗领域。

发展走向确定了,但也要客观看待目前微针行业仍存在的一些挑战。

一是微针产品的产业化。

微针的作用原理虽然在逾40年前已经明晰,但直到2015年,日韩、欧美的微针产业化规模最大也不过100万片/年。临床级别的应用就意味着需要足够量的产能,生产工艺是否能突破量产的瓶颈,是微针企业产品迈向商业化落地的第一步,也是企业增强产品价格竞争力的核心。

值得欣喜的是,目前我国部分微针企业攻克了部分技术难点,在微针的产业化方面走在了前列。据了解,美国、欧洲、韩国的微针产业化规模最大为100万片/年。日本微针量产规模最大能达到单线800万片/年。青澜生物目前的单线产能是400万片/月,三条生产线年产能近1.5亿片,中科微针、优微生物的单线年产能也在数千万片。相信随着这些企业的生产线进一步扩充,能够实现更大产能。

二是微针给药量。

载药量是限制很多公司难以涉足生物药递送而转向医美产品的一个重要因素。生物大分子药物递送的挑战是如何递送大剂量的药物并保持其生物活性。相较于小分子药物,大分子药物,尤其是抗体,往往需要递送较高剂量的(微克级别和毫克级别)的药物以达到预期的治疗效果。由于绝大多数生物大分子药物在体内外的不稳定,较高浓度或较高剂量的药物难以负载在常规的高分子微针之上。因此载药量的大小是衡量各家微针制造企业的硬标准。

而微针密度作为与药物载量息息相关的影响因素,是微针工艺的核心。目前,国内揽微医学的微针阵列硅及非硅模具MEMS(纳米/微米系统技术)技术平台具备高精度微加工能力,1cm²能够布列1万根以上的微针,大大提高了微针的载药量和注药通道数量。

目前,3D增材技术也开始在微针设计、制备中崭露头角,尽管目前制备成本较高,但有望首先在低密度空心微针的应用上实现突破。

在给药量的考量上,还有一点是“精准”。实现精准控制给药剂量是目前微针企业需要解决的另一个问题,或有必要开发一个微针给药的反馈系统。

三是微针生产工艺质量标准的挑战。

微针产品的生产工艺能否达到国家药物GMP生产质量标准,是决定今后微针药物和疫苗能否上市的关键。

大部分生物大分子药物的稳定性较差,即使加入保护剂,仍需要温和的制备工艺。以可溶解微针为例,部分制备可溶解微针的生产工艺设计高温固化等步骤,大概率会破坏生物大分子的生理活性。利用不同有效成分制备成可行的可溶解微针产品(足够的穿刺性、顺利释放药物入体内等)对部分药企来讲也是需要解决的一个重要问题,以免产品在多样化开发上陷入瓶颈。

尽管目前微针给药系统仍存在一些问题亟待解决,但相信随着微针技术的不断发展,微针技术能在大分子药物递送系统中占得一席之地。

微针虽小,却给予了我们无限的想象空间。

本文特别鸣谢:(以下排名不分顺序)

揽微医学联合创始人杨浩

优微生物联合创始人冷钢

青澜生物创始人江林

銘丰资本合伙人王镇

百洋集团李镇宇

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